德国多中心研究！降低神经炎症有望成为阿尔茨海默病治疗新策略！

2025年1月31日，德国神经退行性疾病中心、波恩大学医院和波恩大学的科学家联合发表了一项突破性研究，揭示抑制神经炎症有助于清除大脑中的β-淀粉样蛋白（Aβ），从而有望成为阿尔茨海默病（AD）治疗的新策略。这项研究基于细胞培养、动物实验和患者组织样本，已发表于Cell子刊《Immunity》（IF:25.5）。

一、直击阿尔茨海默病核心问题，神经炎症如何加剧病情？

阿尔茨海默病是一种常见的神经退行性疾病，主要表现为认知能力下降、记忆丧失和神经元死亡。其病理特征包括 β-淀粉样蛋白斑块的沉积，这些蛋白异常聚集后，会诱发一系列恶性连锁反应，最终导致神经元损伤和死亡。

研究人员发现，在阿尔茨海默病的进展过程中，大脑的免疫细胞——小胶质细胞本应发挥清除 Aβ 的作用，但它们却因 NLRP3 炎症小体的过度激活而陷入功能紊乱。 NLRP3 激活后会引发慢性炎症，加剧神经元损伤，并削弱小胶质细胞清除 Aβ 的能力。这也解释了为什么阿尔茨海默病患者的大脑中 Aβ 会不断堆积。

二、抑制 NLRP3 可增强大脑免疫力

本研究的主要作者 Dr. Róisín McManus（DZNE 研究团队负责人）表示：阿尔茨海默病涉及多种机制的复杂相互作用，其中之一就是神经炎症，我们的研究主要针对 NLRP3 炎症小体进行药理学干预，以观察其对小胶质细胞的影响。

以往研究已经发现，抑制 NLRP3 可以减少大脑的神经炎症，并提升小胶质细胞的吞噬能力，从而加速 Aβ 的清除。但此次研究的突破性在于，科学家首次深入揭示了 NLRP3 在小胶质细胞代谢中的关键作用，并阐明了其抑制所带来的生物学机制。

McManus 博士强调：我们的研究发现了一条此前未知的信号通路——NLRP3 不仅影响神经炎症，还深度调控小胶质细胞如何利用养分，并通过表观遗传机制影响其功能。这些代谢调控对小胶质细胞的吞噬功能至关重要。

三、研究亮点（小鼠实验和细胞培养）

1、NLRP3 影响线粒体代谢

当 NLRP3 被抑制时，小胶质细胞的线粒体活性显著增强，能量代谢恢复正常，从而提升其吞噬 Aβ 的能力。

2、抑制 NLRP3 可触发谷氨酰分解作用

研究发现 NLRP3 缺失或药物抑制可增加 α-酮戊二酸，一种关键的代谢物，它能够通过表观遗传调控增强吞噬基因的表达，从而促进小胶质细胞清除 Aβ 斑块。

3、慢性抑制 NLRP3 可有效重编程小胶质细胞

研究团队进一步使用 NLRP3 抑制剂（如 CRID3 和 NP3-361）进行了长期实验，结果表明 连续 7~10 天抑制 NLRP3 可显著提高小胶质细胞清除 Aβ 的能力，效果类似于基因敲除小鼠。

4、体内实验验证，减少 β-淀粉样蛋白沉积

研究人员在阿尔茨海默病模型小鼠中长期使用 NLRP3 抑制剂（NP3-253），发现小胶质细胞吞噬 Aβ 的能力显著提升，神经炎症降低，Aβ沉积减少，这表明 NLRP3 抑制策略在临床上可能具有显著的治疗价值。

四、阿尔茨海默病治疗新策略

这项研究意义重大，它不仅拓展了我们对 NLRP3 在神经系统中的作用的理解，还提供了新的治疗方向。

1、精准靶向神经炎症

以往的阿尔茨海默病治疗大多聚焦于减少Aβ 生成，而本研究强调调控大脑自身的免疫系统，提高清除 Aβ 的能力，是一种更精准、更有效的策略。

2、代谢调控 vs. 炎症调控是一种全新治疗思路

研究表明，抑制 NLRP3 不仅可以减少炎症，还可以通过代谢重编程来提升小胶质细胞的功能。这一发现为免疫代谢干预在阿尔茨海默病中的应用提供了科学依据。

3、新药研发的重要依据

目前，多家生物科技公司正在开发 NLRP3 抑制剂，并已进入临床试验。这项研究进一步验证了慢性抑制 NLRP3 对阿尔茨海默病的潜在治疗价值，为未来新药的研发提供了有力支持。

五、我有一点点思考和大家共勉

大家有没有觉得，阿尔茨海默病的治疗，一直受限于 “病理清除” 的传统思维，即通过阻止 β-淀粉样蛋白的生成或促进其降解来延缓病情。然而，现实情况告诉我们，这种方法的成功率极低，许多曾被寄予厚望的 Aβ 靶向药物（如 Aduhelm）最终因疗效有限或副作用明显而未能带来真正的临床突破。这是否说明，我们需要换一种思维方式来对待阿尔茨海默病？

或许，答案就在免疫系统本身。

这项研究的突破在于，它揭示了大脑免疫系统的“自我修复”能力。如果我们能让小胶质细胞回归健康状态，并增强其吞噬病理蛋白的能力，那么即便 Aβ 仍在生成，我们的大脑也能够自行清除，避免其过度积聚。换句话说，与其单纯“对抗”病理，我们或许可以 “激活” 大脑自身的防御机制，让它自己去修复。这不仅是一个 治疗策略的转变，更可能代表着 神经退行性疾病治疗的新范式。

McManus 博士谈到：NLRP3 炎症小体不仅仅是一个炎症开关，它还控制着小胶质细胞的代谢状态和免疫功能；这意味着，未来可以通过代谢调控+免疫调节的方式，实现阿尔茨海默病的精准治疗。

未来，是否可以通过长期服用 NLRP3 抑制剂来预防阿尔茨海默病？是否可以通过免疫代谢疗法延缓或逆转认知衰退？

这些问题仍需进一步研究，但可以确定的是，阿尔茨海默病的治疗已迈出了重要一步！

参考文献：McManus RM, Komes MP, Griep A, Santarelli F, Schwartz S, Ramón Perea J, Schlachetzki JCM, Bouvier DS, Khalil MA, Lauterbach MA, Heinemann L, Schlüter T, Pour MS, Lovotti M, Stahl R, Duthie F, Rodríguez-Alcázar JF, Schmidt SV, Spitzer J, Noori P, Maillo A, Boettcher A, Herron B, McConville J, Gomez-Cabrero D, Tegnér J, Glass CK, Hiller K, Latz E, Heneka MT. NLRP3-mediated glutaminolysis controls microglial phagocytosis to promote Alzheimer's disease progression. Immunity. 2025 Jan 31:S1074-7613(25)00032-9. doi: 10.1016/j.immuni.2025.01.007. Epub ahead of print. PMID: 39904338.

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