抑郁症是阿尔茨海默病（AD）的危险因素，而神经炎症可能是抑郁症和AD共同关联的机制

据世界卫生组织(WHO)的报告中估计，2019年全球痴呆症患者人数已达5500万，预计到2050年将增加至1.39亿人。阿尔茨海默病(Alzheimer 's disease, AD)是一种最常见的痴呆症类型，其典型病理特征包括β淀粉样蛋白(Aβ)的沉积和神经原纤维缠结(NFT)的形成。AD的临床特征包括大脑认知功能障碍和日常生活活动功能衰退。此外，神经精神症状(NPS)也是AD的核心临床特征。

《柳叶刀》委员会2017年、2020年和2024年关于AD危险因素的研究报告中，均将抑郁症归结为AD可改变的危险因素之一。然而，抑郁症和阿尔茨海默病之间的病理机制尚不十分清楚。

小胶质细胞激活是神经炎症的核心，已被认为参与抑郁症和阿尔茨海默病(AD)的共同发病机制。脑脊液中的可溶性髓样细胞触发受体2 (sTREM2)是小胶质细胞活化的标志，也是针对神经炎症治疗研究的热门靶点。

8月10日发表在《Alzheimer's Research and Therapy(阿尔茨海默研究与治疗)》杂志上的一项研究揭示了轻度抑郁症(MDS)与淀粉样蛋白病理和认知障碍之间的关联性。

该研究纳入了来自阿尔茨海默病神经影像学倡议队列的545名非痴呆个体作为研究对象，平均年龄72.6岁，女性占42.6%。采用线性回归模型探讨轻度抑郁症(MDSs)与脑脊液(CSF)中可溶性髓样细胞表达受体2(sTREM2)、AD病理、认知和脑结构的线性关系。通过中介模型和结构方程模型(SEM)检验CSF sTREM2是否介导MDS与AD病理和认知的关系。

结果显示，轻度抑郁症(MDS)患者脑脊液sTREM2水平低于正常对照组。线性回归显示MDS与脑脊液sTREM2 (PFDR = 0.012)、淀粉样蛋白生物标志物(PFDR < 0.05)、认知评分(PFDR < 0.05)和海马体积(PFDR = 0.003)呈线性相关。中介分析显示，CSF sTREM2介导MDSs与淀粉样蛋白病理之间的关联，其中介比例为6.030 ~ 18.894%。

这项研究的主要发现包括，MDS患者的脑脊液sTREM-2水平显著低于正常对照组；脑脊液sTREM-2介导了MDS与淀粉样蛋白病理的部分关联性。

既往研究报道，重度抑郁是导致AD的危险因素。同样，在2024年的另一项研究中发现，与对照组相比，晚期重度抑郁症患者的脑脊液sTREM2水平也较低。此外，还发现脑脊液sTREM2与汉密尔顿抑郁评定量表(HAMD)基线得分呈负相关。综上所述，脑脊液中较低的sTREM-2与较严重的抑郁症状相关。

小胶质细胞激活及其导致的神经炎症在抑郁症和AD的发病机制中起着重要的作用。先前的一项研究发现，与健康对照组相比，抑郁症患者CSF sTREM2水平明显降低。最近，有研究报道了小胶质细胞激活在抑郁症的发生发展中起作用。动物模型和PET成像也为小胶质细胞激活参与抑郁症的发病机制提供了证据。另一项研究表明，脑脊液sTREM2水平升高与Aβ积累速度减慢有关。还有一些研究表明，脑脊液中sTREM2水平升高发生在临床前AD早期，在AD前期达到平台期，然后在轻度至中度AD中再次增加，因为它们可能与pTau相关。sTREM2的这些变化与淀粉样蛋白沉积增加和认知障碍高度相关。8月10日在线发表的此项研究也证实，轻度抑郁症状和晚期重度抑郁症患者脑脊液淀粉样蛋白水平较低。来自同一队列的两项研究也证实了这一发现。

此项研究也发现Aβ42和Tau/Aβ42比值是MDS与ADNI_MEM和ADNI_EF评分之间关联的中介因子。没有发现Aβ42和Tau/Aβ42是MDS和ADAS 13评分之间关联的中介。不同认知评估量表的不一致性可能是由于选择偏差。哈佛老化脑研究(HABS)显示，在认知正常的老年人中，基线时较高的淀粉样蛋白负荷与GDS评分评估的抑郁症状随时间加重有关。此外，研究表明，抑郁症状有助于轻度认知障碍的进展。

在目前的这项研究中，研究者发现MDS不仅可以直接影响认知，还可以通过淀粉样蛋白病理影响认知。中介模型显示MDS与脑脊液 sTREM2呈负相关。此外，脑脊液sTREM2与脑脊液Aβ42呈正相关，表明脑脊液sTREM2水平升高对脑淀粉样蛋白沉积具有保护作用。最近的一项研究表明，较低的sTREM2可能与小胶质细胞的吞噬作用减少有关，吞噬减少导致脑Aβ清除率降低，脑淀粉样蛋白负荷增加，脑脊液Aβ42减少。这在2023年的一篇分析重度抑郁症死后大脑尸检样本研究中得到证实。

此项研究结论认为: 轻度抑郁症(MDS)与淀粉样蛋白病理和认知有关。脑脊液(CSF)中的可溶性髓样细胞表达受体2(sTREM2)可能是抑郁症和阿尔茨海默病(AD)病理之间的共同发病机制，也是共同可干预的靶点。

参考文献

Liu X,et al. The interrelationships of CSF sTREM2, AD pathology, minimal depressive symptoms, and cognition in non-demented adults. Alz Res Therapy 16, 179 (2024). 

https://doi.org/10.1186/s13195-024-01550-4