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意想不到的大脑老化原因！《细胞》：脑细胞发生故障，竟然是“吃”坏了

阿尔茨海默病、帕金森病等影响大脑认知功能的疾病，在老年人中高发。科学家们经过多年研究发现，脑中有一类细胞的行为失常可能是导致或加重这类神经退行性疾病的幕后凶手：小胶质细胞（microglial cell）。

小胶质细胞是常驻中枢神经系统的免疫细胞，在大脑中行使诸多功能，包括引导大脑发育、吞噬病态或受损伤细胞、修剪神经细胞之间用于传递信号的特殊结构——突触，等等。

但在最近发表于《细胞》的一项研究中，科学家发现了小胶质细胞影响神经元功能的一种新方式，而这种方式与衰老密切相关，可能在随年龄增长而发生的认知变化和神经退行性疾病中发挥作用。

论文共同通讯作者之一是目前任职于哈佛医学院和波士顿儿童医院的Beth Stevens教授，多年来致力于研究小胶质细胞分泌的一种补体蛋白C1q，并且发现C1q会影响神经元的突触。尤其是在早期大脑发育过程中，C1q会和其他补体蛋白一起出现在神经元的突触部位，成为一种表面“标记”，让小胶质细胞去吞噬被标记的突触或神经元，从而删除不必要的突触，保证神经信号的传送更有效。

▲在发育过程中，C1q有助于小胶质细胞对神经突触进行修剪（图片来源：参考资料[1]）

而在此次新发表的论文中，研究团队在衰老动物的大脑中意外发现了C1q还能进入神经元内部发挥作用，并且这种功能似乎是其他补体蛋白所没有的。

作者在论文中介绍，他们在检查不同年龄的小鼠时注意到，随着动物年龄增长，大脑C1q蛋白水平急剧增加，并且意想不到地发现信号高浓度地出现在神经元内部。

▲随着年龄增长，定位在神经细胞的C1q信号逐渐增强（图片来源：参考资料[1]）

这些现象引起了科学家们的好奇：在老化过程中，小胶质细胞分泌的C1q是怎么进入神经元的？在那里干什么？

后续的研究逐一解开了谜团。研究人员发现，小胶质细胞分泌的C1q是被神经元“吃进去”的。通过所谓的“内吞作用”，神经元可以吸收细胞外的C1q蛋白；而C1q蛋白的特殊结构，尤其是胶原样结构域，则对于神经元摄取C1q蛋白非常关键。

进一步分析还显示，C1q在神经元的细胞质内与核糖核蛋白（RNP）复合物结合在一起。核糖核蛋白是由RNA和蛋白质组成的复合体。而体外实验揭示，C1q与RNP复合物的相互作用离不开神经细胞内的RNA分子。

▲成年小鼠中，随着年龄增长，小胶质细胞分泌的C1q进入神经元，并通过结合核糖核蛋白干扰蛋白质翻译（图片来源：参考资料[1]）

从这种相互作用的模式，研究人员推测C1q会干预神经细胞的蛋白质翻译过程，而实验结果验证了这种猜测。当研究人员通过基因敲除的方式去除成年小鼠的C1q后，发现其神经元产生的蛋白质显著增加，大脑内的蛋白质平衡发生了变化。而且，这种影响与年龄有很大关系，相比年轻小鼠，中年小鼠因为缺少C1q而发生的蛋白质变化要更为明显。

与此同时，当小胶质细胞中的C1q被删除，成年小鼠的记忆能力也出现了变化：行为学测试显示，这些小鼠对于新近获得的恐惧体验会记得更久。换句话说，神经元吞入了小胶质细胞分泌的蛋白后，影响了动物的学习和记忆。

▲缺少C1q的成年小鼠，记忆消除的时间变长了（图片来源：参考资料[1]）

综合这些结果，研究作者提出了一个引人关注的结论：小胶质细胞产生的免疫蛋白会影响神经元细胞内部关键的蛋白质翻译功能。

考虑到C1q水平随着衰老而升高，并且还被发现在阿尔茨海默病患者的大脑中更高，C1q在神经元细胞内影响关键功能或许将是减缓大脑老化、甚至逆转大脑衰退的一个重要突破口，有待后续研究的发现。

参考资料：

[1] Nicole Scott-Hewitt et al., Microglial-derived C1q integrates into neuronal ribonucleoprotein complexes and impacts protein homeostasis in the aging brain. Cell (2024) Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.058

[2] New study reveals critical role of C1q protein in neuronal function and aging. Retrieved July 18, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1051447

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