你以为阿尔茨海默病是大脑退化？“大脑炎症”或许才是罪魁祸首

阿尔茨海默病（AD）长期以来被认为是一种由于β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积导致的神经退行性疾病。然而，近年来的研究不断揭示，大脑炎症在AD的发生和进展中扮演着重要角色，甚至可能是驱动病理进程的核心因素之一。

过去的主流观点认为AD的核心病理是Aβ和tau蛋白的异常聚集，但越来越多的证据表明，免疫系统的过度激活、慢性神经炎症和小胶质细胞功能失调可能是导致神经元损伤和认知衰退的关键环节。

2025年1月7日，最新发表的研究中，科学家利用GFAP（胶质纤维酸性蛋白）生物标志物和TSPO-PET（转运蛋白11 PET成像），系统性地分析了大脑炎症在AD进展中的作用，揭示了其与tau蛋白沉积及认知功能下降的直接关联。

“大脑炎症”到底是什么？它如何导致阿尔茨海默病？有没有可能逆转这种进程？今天，就给我最亲爱的粉丝们揭秘最新的研究成果！

一、阿尔茨海默病并非单纯的脑退化

长期以来，阿尔茨海默病的主要理论是“淀粉样蛋白假说”，即β-淀粉样蛋白（Aβ）的异常积累会导致神经元受损，进而引发认知障碍和记忆衰退。然而，这一理论无法完全解释所有AD患者的症状。

为何部分Aβ沉积严重的老人没有痴呆？

为何抗Aβ药物（如Aducanumab）对部分患者效果不佳？

为何一些年轻人也会出现阿尔茨海默病症状？

最新研究发现，脑部炎症可能是关键的“幕后黑手”！

本研究的亮点

1、科学家发现，大脑的免疫系统（如小胶质细胞）会因为Aβ的刺激而产生慢性炎症，这反过来会加速tau蛋白异常、神经细胞损伤和认知退化。

2、许多抗Aβ药物疗效有限，可能正是因为它们忽视了炎症在疾病进展中的核心作用。

3、最新的生物标志物研究（如GFAP、TSPO-PET）已经证实大脑炎症水平与阿尔茨海默病的严重程度密切相关！

4、换句话说，大脑炎症可能是疾病发展的“助燃剂”，并非Aβ本身导致了认知衰退，而是“炎症+神经毒性”的双重作用加速了病变！

二、为何抗Aβ策略难以取得突破？

AD的主要病理特征

1、β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的沉积

2、tau蛋白磷酸化及神经纤维缠结

3、突触损伤和神经元死亡

4、慢性神经炎症

目前，大多数AD治疗策略都聚焦于Aβ清除

Aducanumab：一种针对Aβ的单克隆抗体

Lecanemab：可以降低Aβ沉积的药物

尽管这些抗Aβ药物在清除淀粉样蛋白方面取得了一定成效，但临床疗效并不理想，许多患者的认知衰退仍然不可逆转。这引发了学界的深思：Aβ是否真的在疾病进展中起决定性作用？

近年来的研究发现

部分老年人即使大脑内Aβ沉积严重，仍然没有认知障碍，这意味着Aβ积累可能不是导致AD症状的唯一原因。

清除Aβ后的认知改善有限，这表明下游病理过程（如神经炎症和tau蛋白病变）可能是关键的致病因素。

这些发现促使科学家将目光转向神经炎症，并探索其在AD发病机制中的核心作用。

三、神经炎症如何驱动阿尔茨海默病进展？

1、小胶质细胞的激活与神经毒性

小胶质细胞是中枢神经系统的主要免疫细胞，负责清除异常蛋白质、维持神经元稳态。然而，在AD患者中，小胶质细胞因Aβ的持续刺激而进入慢性活化状态，导致持续释放促炎因子（如IL-1β、TNF-α、IL-6），引发慢性神经炎症，加速tau蛋白病变，促进神经纤维缠结形成；损伤突触和神经元，加速认知能力下降。

有研究表明，小胶质细胞功能失调不仅不能有效清除Aβ，反而可能加剧病情。例如，TREM2基因突变（调节小胶质细胞活性的关键因子）已被证实与AD风险增加密切相关。

2、GFAP是一种衡量大脑炎症的新型生物标志物

Perretti等人的研究利用GFAP（胶质纤维酸性蛋白）作为神经炎症的生物标志物，发现血浆GFAP水平升高的个体，其大脑中tau蛋白沉积更为严重，GFAP浓度与认知衰退速率呈正相关。这一发现表明，GFAP可以作为一种早期预测AD进展的生物标志物，并可能为未来的抗炎治疗提供参考。

由于炎症在AD中的重要性，GFAP已被纳入最新版NIA-AA（美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病协会）诊断标准 。2024年进行的164项AD临床试验中，有 25项专注于炎症/免疫相关治疗，进一步证明炎症已成为AD治疗的新兴热点。

3、TSPO-PET成像让神经炎症“可视化”

另一项研究（Appleton等人）使用TSPO-PET扫描发现大脑炎症主要集中在楔前叶、外侧颞叶和顶叶皮层，这些区域正是AD早期受影响的关键部位；炎症与tau蛋白病变高度相关，而非Aβ。这项研究进一步支持了炎症是推动AD进展的重要因素，并可能成为未来靶向治疗的新方向。

四、如何干预神经炎症？

基于最新研究成果，未来AD治疗可能不再仅仅局限于Aβ清除，而是采用多靶点联合治疗策略。

1、精准生物标志物监测

GFAP和TSPO-PET可用于早期筛查和治疗监测，未来可能通过个性化炎症生物标志物指导治疗决策。

2、免疫调节治疗

TREM2激动剂可增强小胶质细胞清除Aβ的能力；

抑制NLRP3炎症小体可减少慢性炎症反应；

靶向IL-1β、TNF-α等促炎因子，降低神经毒性。

3、联合抗炎+抗Aβ治疗

目前的抗Aβ药物不能阻止炎症，因此未来可能采用联合治疗，即抗Aβ疗法减少Aβ沉积，抗炎疗法抑制小胶质细胞的过度活化，神经保护因子促进突触可塑性。已有初步动物实验表明，这种策略可能更加有效，但仍需临床验证。

五、阿尔茨海默病不仅仅是Aβ和tau蛋白

最新研究揭示，阿尔茨海默病并非仅仅是Aβ和tau蛋白的病理过程，而是神经炎症、免疫失调和神经毒性共同作用的结果。未来的治疗策略需要从单一靶向Aβ，转向更全面的炎症调控和联合治疗，这不仅可能改善疾病进展，还可能为高风险个体提供更有效的预防策略。

尽管针对神经炎症的治疗仍在探索阶段，但越来越多的证据表明，炎症可能是AD的核心驱动因素，未来还需要更多的临床试验来决定这一方向是否能真正改变AD的治疗现状。

参考文献：van der Flier WM, Heneka MT. Zooming in on brain inflammation in Alzheimer's disease. Brain. 2025 Jan 7;148(1):1-2. doi: 10.1093/brain/awae394. PMID: 39774832.