柳叶刀数据披露：疲劳是长新冠症状之首！低炎症状态或能量代谢失衡与其有关

在后疫情时代，长新冠成为广泛关注的话题，学术界对此进行大量研究。数据显示，至少45%的新冠感染者仍有一种或多种症状，其中疲劳占比高达34.8%。《Cell》子刊指出，长新冠可能是由于身体过度的抗炎反应，导致疲劳的发生。

此研究提出有别于经典免疫炎症反应，长新冠中交替极化的巨噬细胞主导的另外一种疾病抗炎模式，直接导致长期疲劳综合征发生，慢性疲劳和抗炎免疫反应失调有关，并探讨其潜在机制。

该研究通过从基因组、蛋白质组、代谢组等多组数据分析，发现疲劳是长新冠中最常见和严重症状之一。尤其是抗炎反应不足，导致持续低度炎症状态。会影响机体的能量代谢和组织修复能力，从而造成慢性疲劳。

在长新冠组中既没有观察到上调促炎细胞因子，也没有细胞因子的升高，甚至降到相当低的水平。即长新冠患者体内缺乏促炎活动和全身炎症。

研究采用基因、蛋白质、代谢等多个层面分析，疲劳患者的代谢和免疫反应的改变，表现在急性期蛋白降低、抗炎分子升高、以及能量代谢紊乱。这些变化可能共同导致长新冠的疲劳、肌肉无力和认知功能障碍等长期症状。

与健康组相比，长新冠患者体内检测到急性炎症的关键标志处于较低水平，或根本无法检测到。长新冠患者经历不是传统炎症现象。引起的长期疲劳不是炎症，而是一种受影响的抗炎过程。

进一步利用脂肪酸和氧化脂质分析，长新冠组的血浆中含有较高水平的抗炎氧化脂，还有各种抗炎蛋白和代谢物。表明患者体内存在较强的抗炎反应和过度激活。这些变化可能与巨噬细胞极化有关，提示促炎性M1状态向抗炎性M2状态的转变。

不典型免疫反应：交替极化的巨噬细胞

经典的免疫反应通常分为两种主要模式：促炎反应由M1型巨噬细胞主导，产生促炎性细胞因子（如IL-6、TNF-α）帮助攻击和清除病原体，常伴随发炎症状；抗炎反应由M2型巨噬细胞主导，负责清除炎症后期的炎性残留物，在促炎反应后启动，抑制炎症并促进组织修复。

根据这篇的研究，在长新冠中发现一种不典型的抗炎模式，也被称为交替极化巨噬细胞（M2型）主导的模式。

而长新冠患者中，这种M2极化是过度的，M1型巨噬细胞转变为M2型巨噬细胞，并非仅在炎症结束后启动，而在病毒感染时就发生过度的M2极化，导致抗炎反应过度。

这种过度的抗炎反应抑制正常的促炎免疫反应，尽管炎症表面看起来较弱或低水平，但身体依然受到免疫失调的影响。

这导致疲劳综合征发生，因过度抗炎反应可能阻碍病毒的清除和组织修复，造成长期的代谢紊乱，如牛磺酸和刺桐碱等抗炎渗透物的增加，使患者出现持续的疲劳、能量不足和其他症状。

因此，经典免疫反应是促炎与抗炎的平衡，而在长新冠中交替极化的巨噬细胞主导的抗炎模式反而导致疲劳等后遗症的持续。

免疫细胞亚群在正常低值

长新冠患者中某些免疫细胞亚群（如T细胞、B细胞、巨噬细胞等）可能处于较低水平，这进一步支持免疫系统低度活跃或受抑制的假设。

即使血液中检测不到显著高炎症水平，这些免疫细胞的功能失调或数量异常也可能会导致患者持续的疲劳、认知障碍等后遗症。解释为什么一些患者的症状持续存在，即使他们的常规血检结果看似正常。

低炎症还是高炎症水平？

低水平炎症与长新冠的持续症状密切相关，不一定需要高水平炎症。炎症水平较低反映是一种免疫调节失调，免疫系统无法有效清除病毒残留或修复受损组织。也可导致神经系统或心血管系统等重要组织中的微小损伤无法完全修复。

一些LCS患者在常规血液检测中看似正常，未显示如CRP或细胞因子升高，但患者仍然会经历持续的症状。免疫系统亚临床失调尽管不易在血检中显现，却足以对患者的日常生活产生显著的影响。

部分长新冠患者没有明显全身炎症反应，研究显示他们体内与免疫和炎症相关的蛋白质水平较低，但整体炎症反应较弱，说明传统的全身炎症未被强烈激活。

能量代谢紊乱

氨基酸酪氨酸(Tyr)、色氨酸 (Trp)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu) 和异亮氨酸(Ile) 以及肉碱、次黄嘌呤、色氨酸甜菜碱和牛磺酸的血浆水平（H-健康对照者；R-完全康复患者；LC-长新冠）

在长新冠中重要的支链氨基酸（如缬氨酸Val、亮氨酸Leu、异亮氨酸Ile）和芳香族氨基酸（如酪氨酸Tyr、色氨酸Trp）水平较低。这些氨基酸不仅是能量代谢关键参与者，也在炎症反应中发挥作用。它们减少表明长新冠可能经历能量代谢和炎症调节的双重问题。

长链脂肪酸（如C18:1）β-氧化减少，说明长新冠能量代谢受损。乳酸显著升高意味着患者中无氧糖酵解增加，细胞在氧气不足下分解糖类来获取能量，这通常伴随着能量代谢效率低下，常见于肌肉疲劳和代谢障碍的患者。

三酰甘油 (TG) 的热图显示与长新冠和接种疫苗的健康对照者相比，康复患者的 TG 水平更高

大多数脂质（如三酰甘油、神经酰胺等）在LCS患者中减少，显示出类似于慢性疲劳综合征（CFS）的代谢特征。提示脂质代谢的紊乱可能是疲劳的一个重要因素。

这些代谢紊乱显示出长新冠患者的身体在长期遭受病毒侵袭后，进入一种低效、脂肪分解过度，蛋白质分解增加，无法有效产生和使用能量，经历慢性疲劳，代谢异常、体重下降，食欲下降或是肌肉流失等症状。

不同长新冠患者表现出不同代谢和免疫特征，部分患者没有全身性炎症反应却仍然经历严重的疲劳和认知障碍。因此，未来的治疗方案应更多地考虑个体的代谢和免疫状态，而不是依赖于单一的生物标志物（如炎症因子）。

长新冠复杂性，病理机制可能超出传统炎症模型的范围，提示学术界需要更深入地研究抗炎反应、代谢功能失调和免疫系统失调的相互作用。需要多维度的干预策略来应对这些长期症状，将有助于开发针对长新冠的新疗法。