《Nature immunology》：综述肿瘤转移的免疫逃逸机制

本周一，Peter MacCallum癌症中心Belinda S. Parker通讯在《Nature immunology》发表综述“The complexity of immune evasion mechanisms throughout the metastatic cascade”，探讨了癌细胞在从原发肿瘤部位到远处器官的过程中规避身体免疫防御的复杂策略。

在原发肿瘤部位，癌细胞获得免疫逃避特性，开始扩散。上皮-间质转化（EMT）是赋予癌细胞迁移和侵袭能力的关键过程。这种转变通常伴随着主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子的下调，使免疫细胞难以识别肿瘤细胞。此外，随着髓系来源抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg）的募集，肿瘤微环境变得免疫抑制，进一步阻碍了免疫监视。

当癌细胞进入血液或淋巴系统时，它们面临着接二连三的免疫防御。循环肿瘤细胞（CTC）可以作为单个细胞或簇存在，具有不同程度的EMT。单个CTC表现出更稳定的EMT表型，更容易受到自然杀伤（NK）细胞介导的杀伤。相比之下，CTC簇保留了更多的上皮样特性，对NK细胞的攻击具有抵抗力。血小板可以通过调节肿瘤细胞MHC-I分子和NK细胞活化配体的表达来保护CTC。此外，CTC可以通过失去MHC-I表达和分泌免疫抑制因子来逃避T细胞介导的免疫。

一旦到达远端组织，癌细胞必须适应新的微环境才能建立转移。转移前生态位对播散性肿瘤细胞（DTC）的存活和生长至关重要。原发性肿瘤可以通过释放炎症因子来塑造这一生态位，这些炎症因子会改变组织微环境，招募免疫抑制的髓系细胞，并破坏免疫功能。例如，组织驻留的成纤维细胞产生纤维连接蛋白可以指导DTC的募集和粘附。此外，肿瘤微环境可以影响髓系细胞的分化，例如单核细胞转化为肿瘤相关巨噬细胞（TAM），可以促进肿瘤细胞的存活和转移进展。

在没有支持性生态位的情况下，DTC可以进入休眠状态，其特征是可逆的细胞周期停滞。这种休眠使癌细胞能够在外来组织环境中持续存在，直到出现更有利的条件。休眠的肿瘤细胞可能保留EMT表型以维持生存优势。免疫系统在控制DTC的生长中起着重要作用，休眠肿瘤细胞的稀少降低了遇到T细胞抗原反应效应群的可能性。

肿瘤诱导的免疫失调是促进转移定植的另一种机制。原发性肿瘤和大转移可诱导全身免疫功能障碍，创造有利于转移起始细胞接种的环境。例如，肿瘤产生粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可以降低循环交叉呈递树突状细胞（DC）的频率，从而影响抗肿瘤CD8+T细胞反应的诱导。此外，肿瘤来源的白细胞介素-6（IL-6）和血管内皮生长因子（VEGF）与DC分化和功能受损有关。

已建立的转移可以局部增强免疫抑制屏障。髓样细胞，如TREM2+巨噬细胞，可以被招募到转移的侵袭边缘抑制T细胞活化和IFN分泌。这些细胞还可以抑制NK细胞的募集和激活，有助于免疫逃逸。此外，肿瘤细胞表达抑制性配体，如程序性死亡配体1（PD-L1），可以直接抑制髓系细胞内在的1型IFN信号传导，限制T细胞趋化剂和募集。

转移性癌症的治疗考虑是多方面的。针对肿瘤微环境和骨髓细胞的策略是有前景的。例如，靶向TREM2+巨噬细胞或阻断PD-L1可以增强免疫监视并控制转移进展。此外，增强TIL和NK细胞等细胞毒性细胞的募集和抗肿瘤活性对于提高患者生存率至关重要。促进TIL的疗法已经显示出希望，但挑战仍然存在，包括尽量减少不良反应和优化预处理方案。

总之，转移级联过程中免疫逃避机制的复杂性强调了综合治疗方法的必要性。了解肿瘤细胞、微环境和免疫系统之间的相互作用对于开发有效策略来阻止癌症患者的转移进展和改善长期结果至关重要。

https://doi.org/10.1038/s41590-024-01960-4