Cell | 巨噬细胞多样性促进肿瘤进展和转移

肿瘤的发生和发展是一个复杂的过程，涉及多种细胞类型和分子机制。巨噬细胞作为免疫系统的重要组成部分，在肿瘤微环境中扮演着关键角色。近年来，越来越多的研究表明，巨噬细胞的多样性在肿瘤进展和转移过程中发挥着重要作用。本综述旨在探讨巨噬细胞在肿瘤发生、发展和转移过程中的多样性及其作用机制，以及巨噬细胞作为肿瘤治疗靶点的潜在应用前景。

文章通过介绍巨噬细胞的起源、分化和表型特征，以及它们在肿瘤微环境中的功能，阐述了巨噬细胞多样性与肿瘤进展和转移之间的关系。此外，还讨论了目前针对巨噬细胞的肿瘤治疗策略的研究进展和挑战。希望通过对巨噬细胞多样性的深入了解，为肿瘤的治疗提供新的思路和方法。

1. 巨噬细胞的多样性及其对肿瘤的影响：

巨噬细胞的表型和分类：

巨噬细胞是单核吞噬细胞谱系的分化细胞，具有特定的表型特征和标志物表达。

不同的分类方法适用于不同的免疫反应，如“活化”巨噬细胞和“替代活化”巨噬细胞等。

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的表型偏向于“替代活化”类型（M2），且由多个不同的亚群组成。

o巨噬细胞与肿瘤的临床关联：   

多项临床研究表明，巨噬细胞密度与患者预后相关，在多种癌症中，高巨噬细胞密度与不良预后相关，但也有例外。    

·巨噬细胞分化、生长和趋化受多种生长因子和趋化因子调节，如CSF - 1和CCL - 2等，它们在肿瘤中的异常表达与预后相关。   

巨噬细胞促进肿瘤的实验证据：

在多种肿瘤模型中，通过基因敲除巨噬细胞生长因子或使用抑制剂等方法，减少巨噬细胞的数量或功能，可抑制肿瘤的进展和转移。      

但也有一些实验表明，在某些情况下，巨噬细胞可能具有抑制肿瘤的作用。

2. 巨噬细胞在肿瘤发生和发展中的作用：

肿瘤发生中的炎症诱导作用：       

炎症被认为是许多癌症的根源，巨噬细胞在炎症诱导的肿瘤发生中起关键作用。    

炎症相关的转录因子NFκB和STAT3在肿瘤发生过程中相互作用，调节炎症状态。

巨噬细胞促进肿瘤发生、进展和恶性肿瘤

肿瘤起始和促进中的巨噬细胞功能：

在肿瘤起始阶段，巨噬细胞创造一个炎症环境，促进上皮细胞的致癌突变。

·随着肿瘤进展，巨噬细胞表型发生变化，从“炎症”型转变为类似于促进组织形成的类型，参与肿瘤细胞的侵袭、迁移、血管生成和免疫抑制等过程。 

巨噬细胞表型和肿瘤发生

肿瘤细胞的侵袭、迁移和内渗： 

巨噬细胞通过与肿瘤细胞的相互作用，如通过CSF - 1 - EGF旁分泌环路，促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。    

·巨噬细胞还能合成多种蛋白酶，降解细胞外基质，为肿瘤细胞的迁移创造条件。 

肿瘤血管生成：

·巨噬细胞是肿瘤血管生成的重要贡献者，通过产生血管内皮生长因子（VEGF）等血管生成分子，以及调节血管重塑，促进肿瘤血管生成。 

肿瘤免疫调节：

巨噬细胞在肿瘤免疫中具有双重作用，既能激活免疫反应杀伤肿瘤细胞，也能抑制免疫反应促进肿瘤生长。    

肿瘤相关巨噬细胞主要表现为免疫抑制表型，通过多种机制抑制细胞毒性T细胞的反应。

3. 巨噬细胞在肿瘤转移部位的作用：

转移前微环境的形成：

原发性肿瘤分泌因子影响远处转移部位的微环境，诱导髓样细胞在转移前部位的聚集，形成转移前微环境。      

·转移前微环境中的细胞通过分泌各种因子，促进肿瘤细胞在转移部位的黏附、存活和生长。 

巨噬细胞在肿瘤细胞外渗和生长中的作用：

在转移部位，巨噬细胞被招募到肿瘤细胞周围，促进肿瘤细胞的外渗和存活。

不同的巨噬细胞亚群在肿瘤转移过程中发挥不同的作用。

巨噬细胞促进转移细胞的接种和生长

4. 巨噬细胞作为肿瘤治疗靶点的前景：

巨噬细胞在肿瘤进展中的重要性：     

巨噬细胞为肿瘤提供营养支持，其独特的信号通路可作为治疗靶点。      

·与肿瘤细胞相比，巨噬细胞的基因组相对稳定，可能不易产生耐药性。  

o针对巨噬细胞的治疗策略：一些针对巨噬细胞的抑制剂已进入临床试验，未来可能会有更多针对肿瘤微环境中巨噬细胞的靶向治疗方法