是衰老导致慢性炎症还是慢性炎症导致衰老

NMN替代物NR能抑制炎症，但没能延长寿命。以及几十年前海夫利克就用实验证明，细胞衰老不受细胞外环境影响，跟衰老细胞一起培养的年轻细胞，并不会因为衰老细胞的分泌物而加速衰老。说明炎症不是驱动或加速衰老的原因，炎症只是衰老产生的结果。炎症是代表细胞已经衰老了，而且细胞越衰老，炎症越明显。因为人体中的衰老细胞主要是靠免疫系统清除掉的，所以遗传程序设计了细胞衰老时会表达炎症因子，目的是招募免疫细胞来清除它。

衰老的神经元载脂蛋白E（ApoE）表达水平异常增加，其中ApoE4与阿尔茨海默病关系最为密切，并引起神经元MHC-I的表达水平异常上调，从而细胞产生“吃掉我”的信号，引起过度免疫反应，最终导致这些神经元被选择性清除。

体能训练也会使肌肉产生炎症，能增加肌肉量，如果训练同时服抑制炎症药物，结果是不增加肌肉，白白训练。说明炎症是有好处的。至于老年人炎症增加，只是老年人细胞衰老了。炎症是正常免疫系统的部分，衰老细胞之所以产生炎症，是因为衰老细胞需要通过免疫系统清除掉。抑制炎症能让该报废的细胞多为人体服务一段时间，从而延长使用期。和报废的汽车还能再行驶是一个道理。

衰老细胞会表达吃我的信号，引导免疫系统对衰老细胞进行杀灭，这可能是为什么炎症与衰老总是相伴一生吧。因此，我觉得过度抑制炎症或免疫反应会导致衰老细胞堆积。

我们知道，细胞衰老主要原因是因为P53蛋白上升导致的，因此，持续抑制P53能使细胞永生化。IL - 1β、IL - 6和IL-22等等都是属于衰老的炎性因子。衰老细胞高表达炎性因子也是由P53驱动或介导的[何川，李孝林，刘燕，等.人退变腰椎间盘组织中p53与IL - 1β、IL - 6表达的实验研究.中国继续医学教育，12（11）：100-102. ]。2021年3月21日，来自哈佛大学Laurie H. Glimcher团队在Nature Immonology 上发表题为Blockade of IL-22 signaling reverses erythroid dysfunction in stress-induced anemias 的文章。研究发现P53结合在L-22启动子促进L-22基因转录[https://doi.org/10.1038/s41590-021-00895-4]。衰老的细胞会产生一组炎症因子或称为衰老相关分泌表型（Senescence-associated secretory phenotype，SASP），该分泌组有助于免疫系统识别并清除衰老细胞。而P53会激活下游基因p21，P21会通过降低Rb的磷酸化促进SASP的产生[https://doi.org/10.1126/science.abb3420]。

P53能诱导理应被沉默的重复元件内源性逆转录病毒（ERV）的表达——ERV是在生物进化过程中，保留下来的整合到宿主基因组上的病毒基因序列——进而增强抗肿瘤免疫，提高免疫系统功能活性，及免疫检查点疗法效果《Zhou X, Singh M, Sanz Santos G, et al. Pharmacological activation of p53 triggers viral mimicry response thereby abolishing tumor immune evasion and promoting anti-tumor immunity [published online ahead of print, 2021 Jul 6]. Cancer Discov. 2021;candisc.1741.2020.》。发现ERV表达之后，胞内产生了dsRNA。我们知道，机体对于病毒的免疫防御反应，包括病毒dsRNA被免疫系统识别呈递之后，引发的后续干扰素（IFN）应答，进而达到杀灭病毒的作用。所以研究者猜想，p53再激活后，产生的dsRNA可能也会诱导这种类似的病毒免疫反应。p53再激活，引发了抗原加工呈递相关的基因表达上调，以及免疫细胞表面MHC-I类分子（识别结合抗原的作用）数量的增加。p53再激活，增强了免疫细胞对抗原加工和呈递的能力。肿瘤细胞PD-L1的表达，增加免疫治疗的靶点。同时，在小鼠中联用ATSP-7041（MDM2抑制剂）和α-PD-1抗体时，肿瘤生长速率显著降低，这表明MDM2抑制剂与免疫检查点抑制剂有协同作用。促进肿瘤微环境向着免疫炎性方向转变。

ERV表达也许会增加eccDNA。

《《自然》重大突破！张毅团队破解eccDNA“人生三问”：从哪来？怎么来？做什么？》eccDNA(染色体外环状DNA)的环状特性赋予其超强的刺激先天免疫反应的能力。在典型的免疫细胞——树突细胞（BMDC，bone marrow derived dendritic cells)和巨噬细胞（BMDM，bone marrow derived macrophages)中，相比于同大小的线性基因组DNA片段， eccDNA能诱导出更高的细胞因子（图3）（Ⅰ型干扰素（IFN-α，β）， 白介素6（TNF-α）， 肿瘤坏死因子（TNF-α）等）的表达，显示出超强的刺激免疫反应的能力。

我觉得衰老细胞应该是通过这个办法招募免疫细胞的清除。自身免疫性疾病如肾脏病和糖尿病也许是因为该器官干细胞提前衰老招募免疫细胞的攻击。

总的来说，在细胞水平，细胞衰老过程P53水平升高会导致炎症和提高抗肿瘤活性。但个体水平会因为免疫系统的衰老而增加肿瘤发生率。

而导致P53在细胞衰老过程上调的主要原因是端粒DNA或/和rDNA拷贝数的缩减[黄必录.细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控假说[J]. 医学争鸣，2021，12（3）：15–21.]，总的来说，就是端粒等重复DNA时钟驱动炎症因子（SASP）表达。--原创：黄必录